PET/TC en nódulo pulmonar solitario y cáncer de pulmón no células pequeñas / PET/CT in solitary pulmonary nodule and non-small cell lung cancer

CONTEXTO CLÍNICO: Se define nódulo pulmonar como una opacidad circular de bordes definidos con un diámetro entre 2 y 30mm rodeada en su mayor parte por pulmón aireado y no asociada a atelectasia, agrandamiento hiliar o derrame pleural. El uso generalizado de la tomografía computada en la investigación de diversos síntomas respiratorios, han convertido a los nódulos pulmonares solitarios (NPS) en um hallazgo frecuente. Aproximadamente la mitad de los fumadores con más de 50 años tienen al menos un NPS detectados por TC. La mayor parte son benignos, sin embargo la prevalencia de malignidade varía entre el 1,1% al 12%.3,4 Aunque no existen signos radiológicos patognomónicos que indiquen su naturaleza, la alta mortalidad asociada al cáncer de pulmón hace hincapié en la necesidad de la detección y caracterización de NPS permitan estimar el riesgo de malignidad. TECNOLOGÍA: La tomografía por emisión de positrones (PET, del inglés "Positron Emission Tomography") es um método no invasivo de diagnóstico por imágenes que permite obtener información acerca de la funcionalidad de los tejidos en forma tridimensional. Para ello, se administra una molécula marcada con un radioisótopo y se obtienen imágenes de su distribución espacial en el organismo. La 2­[18F]fluoro­2­desoxi­D­glucosa (18F­FDG) es el radiotrazador más utilizado en las aplicaciones oncológicas. La detección tumoral se basa en el hipermetabolismo de las células que componen el tumor. Las lesiones malignas tienen un incremento en la actividad metabólica al compararlas com tejidos normales, presentando mayor captación de 18F­FDG. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la tomografía por emisión de pósitrones en PET/TC en Nódulo Pulmonar Solitario y Cáncer de Pulmón no células pequeñas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron ocho RS con meta­análisis, 11 GPC, y cinco informes de políticas de cobertura de PET/TC en Nódulo Pulmonar Solitario y cáncer de pulmón no células pequeñas. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que la utilización de la PET/TC para determinar la probabilidad de malignidad en nódulo pulmonar solitario presenta una adecuada sensibilidad (95%), especificidade (82%) y área bajo la curva (0,94), siendo resultados similares a los de la resonancia magnética nuclear y superiores a la tomografía axial computada. Existe consenso entre las guías de práctica clínica y los financiadores relevados (todos de países de altos ingresos) en contemplar su utilización en individuos con nódulos solitarios sólidos mayores a 0,8 cm de diámetro, en los cuales se establezca una probabilidad pretest de malignidad entre 5­65 utilizando la valoración clínica o un modelo predictivo validado. Evidencia de alta calidad muestra que la PET/TC en la detección de metástasis a nivel ganglionar mediastinal u óseas es similar a la resonancia magnética con difusión, y tiene mayor sensibilidad, especificidad, y área bajo la curva al compararla con la tomografía axial computada y el centellograma óseo. Las recomendaciones de distintas sociedades internacionales mencionan su uso incorporándola como estándar de cuidado en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas, principalmente en aquellos tumores en estadio III, con el fin de descartar metástasis a distancia y evaluar el potencial de compromiso de los ganglios linfáticos del mediastino. En estos casos podría modificar la estadificación provocando un cambio en el manejo terapéutico. Las políticas de cobertura relevadas de países desarrollados contemplan su uso en este contexto.

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 para el tratamiento de la diabetes / Glucagon-1-like peptide receptor agonists for the treatment of diabetes

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina, la prevalencia global de diabetes mellitus (DM) y/o hiperglucemia en mayores de 18 años es 9,8% (IC 95%: 9,1 - 10,4), atribuyéndosele aproximadamente el 5% de las defunciones anuales. El abordaje terapéutico de la enfermedad incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Los pacientes con DM tipo 1 (DMT1) requieren la inyección diaria de insulina desde el momento del diagnóstico. En pacientes con DM tipo 2 (DMT2) el primer escalón consiste en iniciar tratamiento con metformina, asociada a dieta y ejercicio. En aquellos pacientes que no logran un control adecuado, el siguiente escalón consiste en añadir un segundo fármaco oral, siendo de elección las sulfonilureas. En aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escalón consiste en iniciar insulinoterapia, o en caso de problemas para la insulinización, se considera apropiado añadir un tercer fármaco de uso oral. Se postula el uso de agonistas del péptido similar al glucagón de tipo 1 (arGLP-1) para el tratamiento de los pacientes con DMT2. LA TECNOLOGÍA: Los arGLP-1 constituyen un grupo farmacológico conocidos como incretín-miméticos. Los mismos se unen y activan el receptor sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la insulina y disminuyendo la de glucagón. En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) autorizó la comercialización de tres arGLP-1: exenatida, lixisenatida, y liraglutida. Todos han sido aprobados para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de DMT2 que no han alcanzado un control glucémico adecuado con el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina basal junto con la dieta y el ejercicio. La vía de administración es subcutánea, difiriendo en el intervalo de administración (exenatida dos veces por día, lixisenatida y liraglutida una vez por día). Otros tres arGLP-1: exenatida de liberación prolongada, albiglutida y dulaglutida se encuentran autorizados en los Estados Unidos y Europa. Semaglutida y taspoglutida aún no están autorizados. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline. y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. En PubMed se utilizó el filtro metodológico terapéutico, y la estrategia de búsqueda incluyó el nombre genérico de la tecnología a evaluar y de la indicación para la que se solicitó la evaluación. En CRD (University of York - Centre for Reviews and Dissemination) la estrategia de búsqueda incluyó solamente al nombre genérico de la tecnología. En Tripdatabase, en los sitios web de financiadores de salud y en los buscadores genéricos de internet se buscó con el nombre de la tecnología. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron siete RS, dos ECAs, nueve GPC, y siete informes de políticas de cobertura en relación al uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. Un meta-análisis de comparaciones indirectas (38 estudios, n= 34.685) y cuatro RS que evaluaron el uso de liraglutida (nueve ECAs, n=4.657), lixisenatida (14 ECAs, n=6.156), y exenatida (una RS de 17 ECAs, n=2.924; otra RS de seis ECAs, n= 2.135) informaron que su utilización en el tratamiento de pacientes con DMT2 que no lograron alcanzar los objetivos terapéuticos con tratamiento habitual se asoció a un mayor descenso en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), glucemia en ayunas y peso corporal, y a una mayor probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% en comparación con el uso de placebo. La reducción de la HbA1c y la glucemia en ayunas no fueron estadísticamente significativas al comparar liraglutida con glimepirida, y exenatida versus sulfonilureas o insulina. Tampoco se encontraron diferencias significativas al comparar la probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% de cualquiera de ellas con metformina, insulina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. El uso de cada una de ellas se asoció a un incremento en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea e hipoglucemia) y la probabilidad de abandonar el tratamiento. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que la adición de liraglutida al régimen de tratamiento habitual en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad vascular y HbA1c mayor a 7%, disminuiría la mortalidad global y de origen cardiovascular. En pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, evidencia de alta calidad también muestra que la incorporación de liraglutida u otros agonistas del receptor de GLP-1 a un esquema de metformina (2o escalón), sulfonilureas (3o escalón) y medidas higiénico-dietéticas disminuiría la concentración de HbA1c en aproximadamente entre 0,4 y 1% sin impacto en la mortalidad al compararlo con placebo. La utilización de este grupo de drogas trae aparejado un incremento en el número de efectos adversos a nivel intestinal, como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, y en la tasa de abandono. En este contexto, las guías de práctica clínica los recomiendan dentro de las alternativas de tratamiento a partir del 3o escalón en aquellos pacientes adherentes que no han podido alcanzar los objetivos terapéuticos, o en líneas anteriores en aquellos que sean intolerantes o presenten contraindicaciones para el uso de metformina o sulfonilureas.

Nivolumab en el tratamiento de melanoma avanzado / Nivolumab in advanced melanoma treament

CONTEXTO CLÍNICO: El melanoma es la forma más agresiva de cáncer de piel, según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, su sigla del inglés de International Agency for Research on Cancer) en el año 2012, la tasa de mortalidad ajustada por edad a nivel mundial fue de 0,7 por cada 100,000 personas y en Argentina fue de 1,0 por cada 100,000 personas. La mayoría de casos se diagnostican en estadios tempranos siendo la escisión quirúrgica el tratamiento de elección. Sin embargo un grupo de pacientes es diagnosticado en estadios avanzados (metástasis o irresecable) existiendo diferentes opciones terapéuticas sistémicas como: (a) inhibidor de anticuerpo anti proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, su sigla del inglés de anti-programmed cell death 1) como pembrolizumab y nivolumab; (b) inhibidor de anticuerpo anti-citotóxico asociado a proteína 4 de linfocitos T (CTLA-4, su sigla del inglés de anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) como ipilimumab; y/o (c) terapia dirigida (inhibición de los genes BRAF y/o MEK), o (d) quimioterapia tradicional; En casos seleccionados se realiza metastasectomía y radioterapia. TECNOLOGÍA: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG4 que interfiere con el receptor de PD-1 y bloquea su unión a ligandos PD-L1 y PD-L2. El bloqueo de estas interacciones mejora la respuesta de las células T y la respuesta celular inmune frente a células tumorales. Su administración es por infusión endovenosa durante 60 minutos a dosis de 3 mg/kg cada dos semanas. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de nivolumab en el tratamiento de melanoma avanzado (metastásico o irresecable). MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Melanoma[MeSH] OR Melanom*[tiab] OR Melanoma, Cutaneous Malignant[Supplementary Concept] OR Dysplastic Nevus[tiab] OR Fammm[tiab]) AND ((Nivolumab[Supplementary Concept] OR Nivolumab[tiab] OR Opdivo[tiab]) AND (Ipilimumab [Supplementary Concept] OR Yervoy[tiab] OR Ipilimumab[tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una RS, dos GPC, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias y 13 políticas de coberturas de las cuales cinco lo nombran dentro de su cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad mostró que el uso de nivolumab, al ser comparado con dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado (metastásico o irresecable) incrementaría la tasa de sobrevida al año y la sobrevida libre de progresión en primera línea. Si bien su utilización de manera aislada o combinada con ipilimumab demostró un aumento de la sobrevida libre de progresión, la falta de información sobre su impacto en la sobrevida global, o de estudios comparativos frente a otras opciones actuales de tratamiento en primera línea (pembrolizumab o inhibidores del BRAF) limitan su recomendación como opción de tratamiento. Las guías de práctica clínica recomiendan su uso como una alternativa más de primera línea y/o segunda línea. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias identificadas difieren respecto a la recomendación de uso de este medicamento. Las políticas de coberturas de financiadores públicos identificadas en Latinoamérica no lo incluyen en su cobertura. Inglaterra, Canadá y las financiadoras públicas estadounidenses (Medicare y Medicaid) lo incluyen dentro de su cobertura, mientras que las financiadoras privadas difieren en su cobertura. Su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

Resección transuretral bipolar de próstata para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna / Bipolar transurethral resection of the prostate for the treatment of benign prostatic hyperplasia

CONTEXTO CLÍNICO: La Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) es una enfermedad caracterizada por la proliferación del estroma y epitelio glandular dentro de la zona de transición. Su prevalencia aumenta con la edad, observándose en un 40 a 50% de los hombres entre 40 y 50 años, llegando a un 80% en mayores de 80 años. Su origen está asociado a un exceso local de dihidrotestosterona. Constituye el principal motivo de consulta por problemas urológicos en el hombre. Los síntomas asociados pueden oscilar en gravedad desde molestias leves hasta complicaciones graves como la retención aguda de orina, hematuria, infecciones urinarias a repetición, hidronefrosis bilateral e insuficiencia renal obstructiva. El tratamiento depende de la sintomatología asociada y el tamaño prostático. La severidad de los síntomas suele clasificarse según el resultado obtenido a través de la puntuación internacional de síntomas prostáticos (I-PSS del inglés, International Prostate Symptom Score). El tratamiento quirúrgico es considerado estándar para aquellos pacientes con síntomas moderados (I-PSS entre 8-19) o severos (I-PSS entre 20 y 35), que hayan presentado complicaciones, y/o aquellos en los cuales los síntomas provocan una afectación significativa de la calidad de vida. Dentro de las opciones de tratamiento estándar se encuentra la prostatectomía (indicada generalmente en próstatas mayores de 80 gramos) y la resección transuretral tradicional o monopolar (RTUP-m, para próstatas entre 30 y 80 gramos). Ambos procedimientos se han asociado a un porcentaje elevado de complicaciones perioperatorias (hemorragia, síndrome de resección transuretral, estrechez uretral, fibrosis del cuello vesical, incontinencia, infecciones urinarias, eyaculación retrógrada, disfunción eréctil), incremento en la duración de la estadía hospitalaria y pérdida de la eficacia a largo plazo. Recientemente, otras técnicas endoscópicas transuretrales, como la resección transuretral bipolar (RTUP-b), la enucleación o resección láser, la vaporización (TUVP), la terapia con microondas (TUMT) y la ablación con aguja (TUNA) son propuestas como otras opciones terapéuticas. TECNOLOGÍA: La RTUP-m, el tratamiento estándar y principal comparador, elimina fragmentos del tejido prostático mediante la utilización de un resectoscopio colocado de manera transuretral. Las distintas asas permiten el corte y la coagulación de los vasos sanguíneos de manera simultánea. Durante el procedimiento se utilizan líquidos hipotónicos para la irrigación vesical, el drenaje del material extirpado y permitir la visión de la superficie de corte. Su absorción puede provocar hipervolemia, hiponatremia e hiperamoniemia, provocando alteraciones hemodinámicas y del sistema nervioso central conocidas como síndrome de reabsorción o resección transuretral. Se debe tener en cuenta que cuanto más tiempo dure el procedimiento, mayor será la probabilidad de absorción y la oportunidad de que el mismo se produzca. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la resección transuretral bipolar de próstata para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Prostatic Hyperplasia[Mesh] OR Prostatic Hyperplasi*[tiab] OR Prostatic Hypertroph*[tiab] OR Prostatic Adenoma* [tiab]) AND ((Transurethral Resection of Prostate [Mesh] OR TURP[tiab] OR Transurethral Prostatectom*[tiab] OR Transurethral Resection*[tiab] OR Prostate Resection*[tiab] OR Transurethral Electroresection*[tiab] OR Transurethral Electro-Resection*[tiab]) AND (Bipolar[tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos meta-análisis, tres ECAs, siete GPC y seis políticas de cobertura. No se identificaron estudios que evaluaran comparativamente la eficacia y seguridad de la RTUP-b frente a la vaporización de la próstata con láser verde, la terapia transuretral con microondas (TUMT), o la ablación transuretral con aguja (TUNA). CONCLUSIONES: La evidencia acerca del uso de la resección transuretral bipolar en pacientes con hiperplasia prostática benigna es de buena calidad metodológica. Es una técnica eficaz y segura hasta el año de seguimiento, desconociéndose su efectividad a más largo plazo. La comparación con otras técnicas endoscópicas (resección transuretral monopolar, enucleación o resección laser) muestra que tienen eficacias similares al evaluar la mejoría en el flujo urinario máximo, el volumen de orina residual postmiccional, los síntomas urinarios y la calidad de vida. Frente a la técnica monopolar presenta una discreta mejoría en el perfil de efectos adversos perioperatorios, mientras que la resección con láser tholium tendría una menor tasa de estenosis uretral y morbilidad perioperatoria. La comparación con otras técnicas no evidenció diferencias clínicamente significativas en la tasas de complicaciones. Las principales sociedades internacionales y financiadores de salud la mencionan como una alternativa posible de tratamiento junto a las otras técnicas endoscópicas, considerándolas similares, sin establecer criterios específicos para elegir una por sobre otra.

Determinación del índice de proliferación Ki-67 en pacientes con cáncer de mama temprano / Ki-67 proliferative index in patients with early breast cancer

CONTEXTO CLÍNICO: El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres a nivel mundial. Argentina se encuentra entre los países con mayores tasas de incidencia y mortalidad. Aproximadamente cada año se diagnostican más de 17.000 casos nuevos y mueren 5.400 mujeres, lo que corresponde a una tasa de incidencia y mortalidad de 74 y 20,1 por 100.000 habitantes. El 70% de los casos se encuentra en estadios tempranos al momento del diagnóstico (estadio I 44%, estadio IIa 24%). Cerca del 20% de los pacientes en estadio I y el 57% en estadio IIa son sometidos a tratamientos de quimioterapia con intención curativa. En este contexto el uso de quimioterapia adyuvante provoca una reducción del riesgo de recurrencia y muerte del 35% y 25% respectivamente. Sin embargo, el beneficio absoluto depende directamente de la probabilidad de recurrencia. Actualmente la estimación del riesgo de recurrencia se basa en diversos criterios clínicos y anatomo-patológicos ocasionando una gran heterogeneidad en la decisión del uso de quimioterapia. Los factores pronósticos más importantes son la edad del paciente, el tamaño tumoral, grado de diferenciación, el número de ganglios linfáticos afectados, el estado de los receptores hormonales (RH) y la sobre-expresión del gen HER2. Múltiples algoritmos se han publicado y validado para estimar las tasas de recurrencia y muerte (sus nombres en inglés: Adjuvant Online; Predict Plus; Nottingham Prognostic Index). La proliferación celular juega un rol fundamental en la clasificación del grado de diferenciación histológica. Según la escala de Scarff-Bloom-Richardson el grado histológico (bien, moderado o pobremente diferenciado) se establece teniendo en cuenta el nivel de diferenciación glandular, el pleomorfismo nuclear y el índice mitótico. Este último se determina de acuerdo al número de mitosis observadas durante el examen de 10 campos a 40 aumentos. El índice de expresión de la proteína Ki-67 es una forma de medir la proliferación celular del tumor, utilizando técnicas de inmuno-histoquímica. En este documento se plantea su determinación en pacientes con CM temprano como factor pronóstico, como así también su capacidad de predecir el beneficio de administrar tratamiento adyuvante. TECNOLOGÍA: El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear no histona compuesta por una doble banda de 395 y 345 Kd. Se encuentra ausente en las células quiescentes o sin replicación, alcanzando niveles máximos de expresión durante la mitosis. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura sobre el índice Ki-67 en cáncer de mama. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia:((Ki-67 Antigen[Mesh] OR Ki-67 Antigen[tiab] OR "Ki 67" Antigen[tiab] OR Ki67 Antigen[tiab]) and (breast neoplasms[mesh] or breast neoplasm*[ tiab] or breast tumor* or breast ca* [tiab] or malignant neoplasm of breast[ tiab] or malignant tumor of breast[ tiab])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: No se encontraron estudios que evaluaran de manera prospectiva y aleatorizada la indicación de tratamiento adyuvante y su posterior impacto clínico en base al resultado del índice Ki-67 en mujeres con diagnóstico de CM temprano. Para el siguiente informe se incluyeron tres revisiones sistemáticas, que evaluaron su rol como factor pronóstico y predictivo, nueve guías de práctica clínica y tres políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda la determinación del índice de proliferación Ki-67 como factor pronóstico en mujeres con cáncer de mama temprano es de moderada calidad metodológica. La misma se basa en el análisis retrospectivo de muestras seleccionadas y heterogéneas de pacientes, las cuales sugieren que un valor elevado se asociaría con una mayor probabilidad de recurrencia y muerte por cáncer de mama. Los resultados sobre su capacidad de predecir el beneficio de indicar tratamiento con quimioterapia adyuvante en aquellas pacientes con un valor elevado provienen de estudios de baja calidad metodológica, los cuales a su vez muestran resultados contradictorios. No existe consenso entre las principales sociedades internacionales con respecto a su uso dentro del estudio sistemático de la paciente con cáncer de mama temprano. La falta de definición de un valor de corte para la determinación de un resultado como elevado, así como de estudios que evalúen la modificación en la decisión terapéutica y su posterior impacto clínico uego de realizada, limitan su recomendación.

Pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama: MammaPrint®, OncotypeDX® y Prosigna® / Genomic expression tests in patients with breast cancer: MammaPrint®, Oncotype DX® and Prosigna®

INTRODUCCIÓN: El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente y principal causa de muerte por cáncer en mujeres. El 70% de los casos diagnostican en estadios tempranos. La decisión de administrar quimioterapia adyuvante se fundamenta en el riesgo estimado de recidiva. Su cálculo se basa en diversos criterios clínicos y patológicos, observándose gran heterogeneidad de decisión entre los profesionales. Actualmente existen varias pruebas que evalúan la expresión de múltiples genes asociados al pronóstico. Una vez realizada la prueba, se asigna una puntuación por cada alteración detectada, permitiendo determinar la probabilidad de recurrencia. En este documento se evalúala utilidad de las mismas como herramienta pronostica y predictiva del beneficio de la administración de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama temprano. TECNOLOGÍA; Las pruebas MammaPrint® (70 genes), ncotypeDX® (21 genes) y Prosigna® (50 genes) son diferentes ensayos basados en tecnología de micromatriceso reacción en cadena de la polimerasa. Cuentan con la normativa de calidad CE de la Unión Europea, pero solo MammaPrint® y Prosigna® cuentan con autorización para ser comercializados en Estados Unidos. En Argentina no se encuentran aprobados por la ANMAT. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de diferentes pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el presente reporte se incluyeron una revisión panorámica (overview) de siete meta-análisis, cinco series de casos retrospectivas, cinco ETS, ocho GPC y siete políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda el uso de las pruebas de expresión genómica en pacientes con cáncer de mama temprano es de baja calidad metodológica. La misma se basa en el análisis retrospectivo de muestras seleccionadas y heterogéneas de pacientes en general en estadíos tempranos, los cuales muestran que el resultado de la prueba se comportaría como un factor pronóstico independiente, en algunos casos predictivo del beneficio potencial de administrar quimioterapia sobre resultados como mortalidad y riesgo de recurrencia. La falta de estudios que evalúenla modificación en la decisión terapéutica luego de realizada la prueba y su posterior impacto clínico limita su recomendación. Las principales sociedades internacionales mencionan la posibilidad de su uso en caso de incertidumbre en la evaluación del riesgo de recurrencia luego del análisis de los factores clínicos y anatomopatológicos tradicionales, recomendando el uso sobre todo de OncotypeDX®y considerando aún en etapa investigacional a MammaPrint® y Prosigna®.

INTRODUCTION: Breast cancer is the most common neoplasm and the main cause of cancer death in women. Seventy percent of the cases are diagnosed at early stages. The decision whether to administer adjuvant therapy is based on the estimated risk of relapse. It is calculated based on several clinical and pathological criteria, showing wide heterogeneity in decision making among the professionals. There are currently several tests to assess the expression of multiple genes associated with prognosis. Once the test is performed, a score is assigned for each alteration detected, thus allowing determining the likelihood of recurrence. This document assesses their usefulness as a prognostic and predictive benefit of chemotherapy administration in patients with early breast cancer. TECHNOLOGY: MammaPrint® (70 genes), Oncotype DX® (21 genes) and Prosigna® (50 genes) tests are different assays based on micromatrix technology or polymerase chain reaction. They are CE certified, but only MammaPrint® and Prosigna® are commercially approved in the United States. In Argentina, they are not approved by ANMAT. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects regarding the use of genomic expression tests in patients with breast cancer. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTAs) documents and economic evaluations (EEs); clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: In this report, an overview of seven meta-analyses, five retrospective case series, five HTA documents, eight CPGs and seven coverage policies of health systems were included. CONCLUSIONS: The evidence found supporting the use of the genomic expression tests in patients with early breast cancer is of low methodological quality. It is based on the retrospective analysis of selected and heterogeneous samples from patients who are in general at early stages; they show that the test result would act as an independent prognostic factor, in some cases predictive of the potential benefit of administering chemotherapy on results such as mortality and recurrence risk. The lack of studies assessing the change in therapeutic decision after performing the test and its further clinical impact limit its recommendation. The main international societies mention the possibility of using them when the risk of recurrence assessment is uncertain, after analyzing traditional clinical and anatomopathological factors, specially recommending Oncotype DX®. MammaPrint® and Prosigna® are still considered at investigational stage.

Eficacia de las terapias conductuales tempranas e intensivas en los trastornos del espectro autista / Efficacy of early intensive behavioral intervention in autism spectrum disorders

INTRODUCCIÓN: Los trastornos del espectro autista (TEA) se definen como una disfunción neurológica que se manifiesta a través de problemas en la interacción social, la comunicación, la falta de flexibilidad en el razonamiento e imaginación y comportamientos repetitivos. La gravedad, la forma y edad de aparición de los rasgos es variable. La prevalencia mundial se estima en un niño cada 160 (62/10.000), registrándose un aumento en los últimos 50 años. El principal objetivo del tratamiento es minimizar los principales rasgos autistas y déficits asociados, maximizar la independencia funcional y la calidad de vida. El uso de programas de terapia conductual implementados de manera temprana e intensiva se propone para el logro de estos objetivos. TECNOLOGÍA: La terapia conductual temprana e intensiva (EIBI, de su sigla en inglés Early Intensive Behavioral Intervention) es un método estructurado que incluye diversos componentes de evaluación y tratamiento. Éstos utilizan los principios de la teoría del aprendizaje para aumentar, reducir, mantener y/o generalizar conductas concretas. Las características centrales son la edad temprana en el inicio (antes de los cuatro años) y una intensidad de 20 a 40 horas semanales durante uno a cuatro años. Los programas pueden ser implementados en el hogar, un aula independiente o una sala de clase y exigen una relación 1:1 entre personal altamente capacitado y el niño. OBJETIVO; Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de las terapias conductuales tempranas e intensivas en pacientes con trastornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS; Se incluyeron dos meta-análisis, una revisión que incluyo cinco meta-análisis (overview), cuatro ETS, ocho GPC, nueve políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud, dos leyes nacionales y una ley provincial. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de baja calidad metodológica. La misma muestra que un programa de EIBI podría producir una mejoría sobre diferentes rasgos de los TEA. Sin embargo con la metodología utilizada en los estudios no es posible establecer si la EIBI es o no superior a otros tratamientos, qué elementos de la terapia son los responsables de los beneficios, cuál es la edad óptima de inicio, la intensidad y duración del programa, qué subgrupo de niños se benefician, la duración de los beneficios a largo plazo o si los mismos se traducen una mejoría en la calidad de vida. Existe consenso entre las sociedades internacionales en considerar a la EIBI una alternativa para el tratamiento de los TEA. La cobertura del tratamiento de los TEA es obligatoria en diferentes países y jurisdicciones de acuerdo a legislaciones locales, aunque aún no está claro cuáles son los tratamientos o metodologías que deberían aplicarse.

Brentuximab vedotina para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recaído o refractario / Brentuximab vedotin for relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma

CONTEXTO CLÍNICO: El Linfoma Hodgkin (LH) es una neoplasia monoclonal de linfocitos B. Su incidencia a nivel mundial es de 2,3/100.000 casos por año en países desarrollados y de 0,8/100.000 en aquellos en vías de desarrollo.1 En argentina la incidencia aproximada es de 540 casos, siendo la prevalencia calculada 5,7/100.000. La mayoría de los casos ocurren en pacientes jóvenes con un pico de incidencia entre los 20 y 40 años y otro a edades más avanzadas (55-65 años). La clasificación de la Organización Mundial de la Salud divide al LH en LH Clásico (LHC) y LH Nodular a Predominio Linfocitario (LHNPL). El 95% de los casos corresponden al LHC y sólo el 5% al LHNPL.3,4 Suele presentarse con una adenopatía indolora, generalmente localizada en la región cervical, y el diagnóstico se realiza con la biopsia y mediante inmunohistoquímica se realiza el diagnóstico diferencial entre LHC y LHNPL. El tratamiento inicial suele ser quimioterapia, sola o asociada a radioterapia, logrando en 80-90% de los casos una alta tasa de remisión completa (RC). El 5 a 10% de los pacientes progresan durante el tratamiento de inducción o recaen dentro de los 90 días luego de completada la primera línea de tratamiento, mientras que el 3 al 10% recaerán luego de alcanzar la primera RC. A los pacientes con mala respuesta o recaída se los trata con poliquimioterapia. En caso de respuesta, se administra quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante de células madres (ASCT, de su siglas en inglés autologous stem cell transplantation) alcanzando una RC del 50%. Este esquema es considerado el tratamiento de estándar, reportándose a cinco años un periodo libre de progresión (PLP) y una sobrevida global (SG) de 31 y 43%. Existen escasas alternativas de tratamiento para los pacientes que recaen post ASCT quienes tras la siguiente línea de quimioterapia alcanzan un PLP promedio de 3,8 meses y una mediana de SG de 27 meses. Actualmente no existe tratamiento estándar que haya demostrado mejor tasa de respuestas. Se postula el uso de brentuximab vedotina (BV) para el tratamiento en pacientes con LH refractario o recidivante. TECNOLOGÍA: El BV es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD30.5 El esquema recomendado es de 1,8 mg/kg de peso cada 21 días por vía endovenosa. El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso brentuximab vedotina para el tratamiento del Linfoma de Hodgkin recaído o refractario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (cAC10-vcMMAE [Supplementary Concept] OR brentuximab[tiab] OR SGN-35[tiab] OR Adcetris[tiab] OR cAC10*[tiab]) AND (Hodgkin Disease[Mesh] OR HodgkinLymphoma [tiab] OR Hodgkin's Lymphoma[tiab] OR Hodgkin Granuloma[tiab] OR Hodgkin's Disease[tiab] OR Hodgkins Lymphoma[tiab] OR Malignant Lymphogranuloma*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un ECA, una serie de casos, tres documentos de ETS, cinco guías de práctica clínica y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada que respalda el uso de brentuximab vedotina en pacientes con linfoma de Hodgkin como consolidación luego del trasplante de células madres es escasa y de moderada calidad. La falta de mejoría en la sobrevida global limita su recomendación, siendo aún no recomendado como estándar de tratamiento o financiado bajo esta indicación. La evidencia encontrada que respalda su uso en pacientes recaídos o refractarios al trasplante de células madres es escasa y de baja calidad. Si bien su uso ha demostrado una alta tasa de respuestas logrando en algunos casos respuestas prolongadas, la falta de estudios comparativos y su impacto en sobrevida es la principal limitación. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronóstico de estos pacientes la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud lo consideran una alternativa válida.

Terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta para la enfermedad de Fabry / Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa or beta for Fabry disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad hereditaria poco prevalente producida por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. El déficit enzimático provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos en células de todo el organismo, que conlleva al desarrollo de diferentes manifestaciones clínicas, como insuficiencia renal, cardíaca y la aparición progresiva de accidentes cerebrovasculares, siendo responsables de la reducción en la calidad y expectativa de vida. La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con agalsidasa alfa o beta constituyen las alternativas de tratamiento específico de la enfermedad. TECNOLOGÍA: En la actualidad existen dos opciones de tratamiento, la agalsidasa alfa (Replagal®) y beta (Fabrazyme®). Su administración es por vía endovenosa cada 15 días a una dosis recomendada de 0,2mg/kg y 1mg/kg respectivamente. Ambas fueron autorizadas en Europa y Argentina, sin embargo en los Estados Unidos de América sólo se encuentra autorizada la agalsidasa beta. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta en pacientes con enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), registros de pacientes y otros estudios observacionales relevantes, evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron para este reporte dos RS, un documento de ETS, cuatro estudios observacionales, nueve guías de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada acerca de la eficacia de agalsidasa alfa o beta es de baja calidad metodológica. La misma ha sido demostrada principalmente al evaluar desenlaces intermedios, como reducción del deterioro del filtrado glomerular, del dolor y, en ocasiones, de los niveles de glucoesfingolípidos en riñón o miocardio. No se ha demostrado su beneficio a mediano o largo plazo, ni en desenlaces como mortalidad o el desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal. Aunque en Estados Unidos de América solo se utiliza y está aprobada la agalsidasa beta, en el resto del mundo se usan ambas indistintamente. Existe consenso a nivel internacional de iniciar el tratamiento en aquellos individuos con daño a nivel renal o manifestaciones clínicas con impacto significativo en la calidad de vida. No es uniforme la recomendación del uso de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes asintomáticos con enfermedad de Fabry clásica, o ante la presencia de daño orgánico en las formas incompletas, mujeres o niños.

INTRODUCTION: Fabry's disease (FD) is an uncommon hereditary disease resulting from alpha galactosidase enzyme deficiency. The deficit produces an abnormal accumulation of glycosphingolipids in cells throughout the body, causing different clinical manifestations such as kidney and heart failure as well as progressive occurrence of strokes, being responsible for a lower quality and shorter life expectancy. Enzyme Replacement Therapy (ERT) with agalsidase alpha or beta become a disease-specific treatment. TECHNOLOGY: There are currently two treatment options, agalsidase alpha (Replagal®) and beta (Fabrazyme®). It is intravenously administered every 15 days at a recommended dose of 0.2mg/kg and 1mg/kg, respectively. Both of them were authorized in Europe and Argentina, however in the United States of America only agalsidase beta was authorized. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use agalsidase alpha or beta enzyme replacement therapy for Fabry's disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); patient records and other relevant observational studies, health technology assessments (HTAs) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Two SRs, one HTS, four observational studies, nine clinical practice guidelines and ten coverage policies were included in this report. CONCLUSIONS: The evidence found on the efficacy of agalsidase alpha or beta has low methodological quality. This has been mainly demonstrated when assessing intermediate outcomes, such as reduction in glomerular filtration rate, pain and, occasionally, in the glycosphingolipids levels in the kidney or myocardium. Its benefit has not been demonstrated at mid or long term, or in outcomes such as mortality or end stage renal disease development. Although in the United States of America agalsidase beta is used and approved, both algasidases are used indistinctly in the rest of the world. There is international consensus on initiating treatment in those who have kidney injury or clinical manifestations with significant impact on quality of life. The recommendation to use enzyme replacement therapy is not uniform in asymptomatic patients with classic Fabry's disease, or when there is incomplete organ damage, in women or children.

PET y PET/TC para la evaluación de tumores neuroendocrinos / PET and PET/CT scan for the assessment of neuroendocrine tumors / PET e PET/TC para avaliação de tumores neuroendócrinos

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo infrecuente y heterogéneo de neoplasias. Se originan en células derivadas de la cresta neural localizándose en diversos órganos (pulmón, tiroides, timo, páncreas, intestino, glándula suprarrenal). Su tratamiento dependerá de la histología y el estado clínico y funcional del paciente. Habitualmente la estadificación se basa en la combinación de estudios por imágenes convencionales (EMC) y la gammagrafía de receptores de somatostatina (GRS) presentando una sensibilidad del 90% (65-100%). La gamagrafía con metayodobenzylguanidina (MIBG) se utiliza como alternativa a la GRS en los feocromocitomas/paragangliomas siendo la sensibilidad reportada del 59%(43-66%). La tomografía por emisión de positrones (PET) es propuesta como un método útil en el diagnóstico y/o estadificación de estas neoplasias. TECNOLOGÍA: La PET es un método de imágenes de medicina nuclear que permite obtener información sobre la actividad metabólica de los tejidos. Administrándole al paciente una molécula marcada con un isótopo radiactivo se obtienen imágenes de su distribución espacial. Las lesiones malignas tienen aumentada su actividad metabólica y captan más el isotopo. Los nuevos equipos fusionan la PET con Tomografía Computada (TC) (PET/TC), obteniendo así imágenes con información anatómica y funcional. Dependiendo de la histología tumoral se pueden utilizar dos radiofármacos diferentes, glucosa con 18 fluor (18-FDG) o análogos de somatostatina marcado con 68 galio (68-Ga-DOTA). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la PET y PET/TC en pacientes con diagnóstico de tumor neuroendocrino. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se seleccionaron cinco revisiones sistemáticas, dos estudios de precisión diagnóstica, dos estudios de impacto clínico, 11 guías de práctica clínica y tres políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia hallada es de moderada calidad metodológica. La misma señala que la PET se ha mostrado útil para la evaluación de pacientes con TNE. No se encontró evidencia que la PET sea superior a los estudios de imágenes convencionales, siendo los resultados similares a los derivados del uso de la GRS publicados. Si bien las recomendaciones de las sociedades internacionales no establecen su uso como estándar en el manejo de estos pacientes, varias de ellas concluyen que podría ser una alternativa a los estudios de imágenes convencionales. La selección del radiofármaco deberá realizarse según la histología y localización tumoral. El costo de la PET y los métodos de estadificación convencional así como la disponibilidad de los diferentes radiofármacos serán las principales limitaciones para su utilización.

INTRODUCTION: Neuroendocrine tumors (NET) are an uncommon and heterogeneous group of neoplasms. They originate in cells coming from the neural crest and locate in different organs (lung, thyroid gland, thymus, pancreas, bowel, adrenal gland). Their treatment will depend on their histology and the patient's clinical and functional condition. In general, staging is based on combining conventional imaging techniques (CIT) and somatostatin receptor scintigraphy (SRS) with a 90% (65-100%) sensitivity. Metaiodobenzylguanidine scan (MIBG) is used as an alternative to SRS in pheochromocytomas/paragangliomas with a reported sensitivity of 59% (43-66%). Positron-emission tomography (PET) is proposed as a useful method for diagnosing and/or staging these neoplasms. TECHNOLOGY: PET scan is a Nuclear Medicine imaging technique that allows obtaining information about tissue metabolic activity. By administering a molecule labeled with a radioactive isotope to the patient, images of spatial distribution are obtained. Malignant lesions have increased metabolic activity and they better uptake the isotope. New equipments merge PET scan with Computed Tomography (CT) (PET-CT), thus obtaining images with anatomical and functional information. Depending on the tumor histology, two different radiotracers may be used: 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18-FDG) or somatostatin analogues labeled with Gallium-68 (68-Ga-DOTA). PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects for the use of PET and PET/CT in patients diagnosed with neuroendocrine tumor. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems, when available. RESULTS: Five systematic reviews, two diagnostic accuracy studies, two clinical impact studies, 11 clinical practice guidelines and three coverage policies were selected. CONCLUSIONS: The evidence found is of moderate methodological quality. It describes that PET scan has proved to be useful in assessing NET patients. No evidence showing that PET scan is better than conventional imaging techniques has been found; the results are similar to those published on the use of SRS. Even though the recommendations from international societies do not establish its use as a standard in the management of these patients, some of them conclude that it might be an alternative to conventional imaging techniques. Radiotracer selection should be based on the tumor histology and location. The cost of PET scan and other conventional staging methods as well as the availability of the different radiotracers will be the main limitations to its use.

INTRODUÇÃO: Os tumores neuroendócrinos (TNE) constituem um grupo infrequente e heterogêneo de neoplasias. Originam-se em células derivadas da crista neural localizando-se em diversos órgãos (pulmões, tireoides, timo, pâncreas, intestino, glândula suprarrenal). Seu tratamento dependerá da histologia e do estado clínico e funcional do paciente. Habitualmente a estadificação baseia-se na combinação de estudos por imagens convencionais (EMC) e a gamagrafia de receptores de somastatina (GRS) apresentando uma sensibilidade de 90% (65-100%). A gammagrafia com metaiodobenzilguanidina (MIBG) é utilizada como alternativa a GRS nos feocromocitomas/paragangliomas sendo a sensibilidade reportada de 59%(43-66%). A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é proposta como um método útil no diagnóstico e/ou estadificação dessas neoplasias. TECNOLOGIA: A PET é um método de imagens de medicina nuclear que permite obter informação sobre a atividade metabólica dos tecidos. Administra-se ao paciente uma molécula marcada com um isótopo radioativo para obter imagens de sua distribuição espacial. As lesões malignas têm aumentada sua atividade metabólica e captam mais o isótopo. Os novos equipamentos fusionam a PET com a Tomografia Computadorizada (TC) (PET/TC), obtendo desta maneira imagens com informação anatômica e funcional. Dependendo da histologia tumoral podem utilizar-se dois radio fármacos diferentes, fluordesoxiglicose 18 (18-FDG) ou análogos da somastatina marcada com Galio 68 (68-Ga-DOTA). OBJETIVO: Avaliar a evidência disponíveis sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso da PET e PET/TC em pacientes com diagnóstico de tumor neuroendócrino. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando estavam disponíveis. RESULTADOS: Selecionaram-se cinco revisões sistemáticas, dois estudos de precisão diagnóstica, dois estudos de impacto clínico, 11 guias de prática clínica e três políticas de cobertura. CONCLUSÕES: A evidência encontrada é de moderada qualidade metodológica. A mesma assinala que q PET seria útil para a avaliação de pacientes com TNE. Não se encontrou evidencia que a PET seja superior aos estudos de imagens convencionais, sendo os resultados publicados, similares aos derivados do usa da GRS. Se bem as recomendações das sociedades internacionais não estabelecem seu uso como standard no manejo desses pacientes, várias delas concluem que poderia ser uma alternativa aos estudos de imagens convencionais. A seleção do radio-fármaco deverá ser realizada segundo a histologia e localização tumoral. O custo da PET e os métodos de estadificação convencional assim como a disponibilidade dos diferentes radio-fármacos seriam as principais limitações para sua utilização.

Cirugía de reducción de riesgo en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 o 2 / Risk reducing surgery in BRCA1 or 2 mutation carriers

INTRODUCCIÓN: Los genes de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1/2 (BRCA1/2) pueden sufrir mutaciones deletéreas que conllevan un aumento significativo del riesgo de cáncer comparado con la población general (cáncer de mama 50-85% versus 11%, cáncer de ovario mayor al 20% versus 1,5%). En la población general la frecuencia de las mutaciones perjudiciales es menor al 1%, pero es mayor al 8% en aquellas mujeres con alto riesgo por antecedentes familiares. Existe consenso internacional en que la determinación de los genes BRCA se debería recomendar sólo en las mujeres de alto riesgo de acuerdo a criterios predefinidos. Distintas estrategias terapéuticas se plantean para la reducción del riesgo asociado a estas mutaciones: quimioprevención, rastreo intensivo y cirugía. Se postula la mastectomía bilateral (MBRR) y la salpingo-ooforectomia (SORR), ambas conocidas como cirugías reductoras de riesgo, como opción terapéutica en estas pacientes. TECNOLOGÍA: Para la cirugía de reducción de riesgo la mastectomía puede ser simple (total) o subcutánea, mientras que la salpingo-ooforectomia requiere la extracción de las trompas de Falopio, así como ambos ovarios. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de cirugía de reducción del riesgo en portadores de mutaciones BRCA1/2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. RESULTADOS: Se seleccionaron dos revisiones sistemáticas, cuatro estudios de cohorte prospectivos, cinco guías de práctica clínica, un documento de evaluación de tecnología sanitaria, dos evaluaciones económicas y ocho políticas de cobertura. Mortalidad: La cohorte PROSE (n=2482 mujeres portadoras de mutaciones) asoció la realización de la SORR con una disminución del riesgo de muerte por todas las causas (3,1% versus 9,8%; HR= 0,40; IC 95%: 0,26-0,61) luego de una mediana de seguimiento de 3,7 años. También hubo menor mortalidad por cáncer de mama (2,1% versus 5,7%; HR= 0,44; IC 95%, 0,26 - 0,76) y ovario (0,04% versus 2,5%HR= 0,21; IC 95%: 0,06-0,80). Políticas de Cobertura: Existe concordancia entre las aseguradoras de los Estados Unidos consultadas en brindar cobertura a la MBRR y la SORR en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1/2. Incidencia Cáncer de Mama: El estudio PROSE evidencio la asociación de la MBRR con un menor riesgo de cáncer de mama (n=1619), al no detectarse ningún evento durante los tres años de seguimiento en las mujeres que se sometieron a MBRR (0/247), frente al 7,14% (98/1372) en el grupo que optó por la rastreo intensivo. En este mismo estudio la SORR también se asoció a una disminución del riesgo de cáncer de mama primario (HR=0,54; IC 95%: 0,37 - 0,69). En un meta-análisis (n=5703) publicado previamente, la SORR también se asoció con una reducción significativa en el riesgo de cáncer de mama (HR=0,49; IC 95%:0,37 - 0,65). El estudio EMBRACE (cohorte de 1639 mujeres portadoras de mutaciones) confirmo estos resultados, pero solo cuando la SORR fue llevada a cabo antes de los 45 años (HR: 0,39; IC 95%: 0,17 ­0,87; p=0,02). Otros dos estudios de cohorte prospectivos arrojaron resultados similares sobre la MBRR. Incidencia Cáncer de Ovario: Un meta-análisis de tres estudios (n=2840) reportó una reducción significativa en el riesgo de cáncer de ovario o trompa de Falopio en aquellas pacientes sometidas a SORR (HR=0,21; IC 95%:0,12 ­ 0,39). El estudio PROSE reportó resultados similares (HR: 0,28; IC 95%: 0,12 - 0,69). Guías de Práctica Clínica: La Red Nacional de Cáncer de los Estados Unidos y la Sociedad Europea de Oncología recomiendan la SORR en aquellas mujeres portadoras de una mutación deletérea en los genes BRCA1/2, idealmente entre los 35 y 40 años de edad o al término de la procreación. Recomienda la MBRR como una opción terapéutica que debe ser discutida caso por caso. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos concluye que hay pruebas razonables de que la cirugía profiláctica disminuye la incidencia de cáncer mama y de ovario en estas mujeres y que las complicaciones asociadas son de escasa magnitud al compararlas con los beneficios esperados. En Canadá el Grupo Nacional de Trabajo sobre Cáncer Hereditario considera que tanto la MBRR como la SORR deben ser discutidas con todas las mujeres con mutaciones conocidas de los genes BRCA1/2. CONCLUSIONES: La calidad de la evidencia encontrada es baja. La MBRR y la SORR como estrategias reductoras de riesgo mostraron una disminución en la incidencia de cáncer en mujeres portadoras de mutaciones deletéreas, aunque solo en el caso de la SORR este beneficio estuvo asociado a una menor mortalidad. Si bien la evidencia es todavía escasa y de baja calidad, existe consenso a nivel internacional en recomendar a la SORR, sobre todo en mujeres menores de 40 años, y en considerar y discutir de manera detallada los riesgos y beneficios de la MBRR. Debido a que el riesgo individual puede ser muy diferente entre personas portadoras, así como también el beneficio esperado por las distintas estrategias terapéuticas, la consulta de asesoramiento genético se considera esencial en el proceso de toma de decisiones.(AU)

INTRODUCTION: Breast cancer type 1/2 (BRCA1/2) susceptibility genes may undergo deleterious mutations leading to a significant increase in the risk of cancer if compared with that of the general population (50-85% breast cancer versus 11%; ovarian cancer above 20% versus 1.5%). In the general population, the frequency of harmful mutations is less than 1%, but above 8% in those women at high risk due to family history. There is international consensus on the fact that BRCA gene identification should be recommended only in women at high risk as stated by predefined criteria. Different therapeutic strategies are proposed to reduce the risk associated with these mutations: Preventive chemotherapy, intensive screening and surgery. Bilateral mastectomy (RRBM) and salpingo oophorectomy (RRSO), both known as risk-reducing surgeries are proposed as therapeutic options in these patients. TECHNOLOGY: For risk-reducing surgery, mastectomy may be simple (complete) or subcutaneous, while salpingo oophorectomy require resection of fallopian tubes as well as both ovaries. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspect regarding the use of risk-reducing surgery in BRCA1/2 mutation female carriers. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems. RESULTS: Two systematic reviews, four prospective cohort studies, five clinical practice guidelines, one health technology assessment, two economic evaluations and eight coverage policies were selected. Mortality: The PROSE cohort (n=2,482 mutation female carriers) associated RRSO with a decrease in the risk of death due to all causes (3.1% versus 9.8%; HR= 0.40; 95% CI: 0.26-0.61) after a median follow up of 3.7 years. There was also lower mortality due to breast cancer (2.1% versus 5.7%; HR= 0.44; 95% CI, 0.26 - 0.76) and ovarian cancer (0.04% versus 2.5%, HR= 0.21; 95% CI: 0.06-0.80). Incidence of Breast Cancer: The PROSE study evidenced the association of RRBM with a lower risk of breast cancer (n=1,619), since no event was detected during the three-year follow up in women undergoing RRBM (0/247), versus 7.14% (98/1,372) in the group choosing intensive screening. In this very same study, the RRSO was also associated to a decrease in the risk of primary breast cancer (HR=0.54; 95% CI: 0.37 - 0.69). One meta-analysis (n=5,703) published earlier showed that the RRSO was also associated to a significant reduction in the risk of breast cancer (HR=0.49; 95% CI: 0.37 - 0.65). The EMBRACE study (a cohort of 1,639 mutation female carriers) confirmed these results but only when the RRSO was performed before the age of 45 (HR: 0.39; 95% CI: 0.17 ­0.87; p=0.02). Other two cohort prospective studies showed similar results about RRBM. Incidence of Ovarian Cancer: One three-study meta-analysis (n=2,840) reported a significant reduction in the risk of ovarian or fallopian tube cancer in those patients undergoing RRSO (HR= 0.21; 95%:CI 0.12 ­ 0.39). The PROSE study showed similar results (HR: 0.28; 95% CI: 0.12 - 0.69). Clinical Practice Guidelines: The United States National Cancer Network and the European Oncology Society recommend RRSO in female carriers of a deleterious mutation of BRCA1/2 genes, ideally 35 to 40 years old or after the child-bearing period. They recommend RRBM as a therapeutic option that should be considered case by case. The United States Preventive Service Taskforce concludes that there is reasonable evidence that prophylactic surgery decreases the incidence of breast and ovarian cancer in these women and that the related complications are non significant when compared with the expected benefits. In Canada, the National Hereditary Cancer Taskforce considers that both RRBM and RRSO should be considered in all women with known BRCA1/2 gene mutations. Coverage Policies: There is agreement among the United States health insurance companies consulted in providing coverage of RRBM and RRSO in female BRCA 1/2 gene mutation carriers. CONCLUSIONS: The quality of the evidence found is poor. RRBM and RRSO as risk-reducing strategies showed a decrease in the incidence of cancer in deleterious mutation female carriers, although only in the case of RRSO, this benefit was associated with a lower mortality. Even though the evidence is still poor and low quality, there is an international consensus to recommend RRSO, specially in women under 40, and in considering and discussing in detail the risks and benefits of RRBM. Since the individual risk may differ among carriers, as well as the benefit expected from the different therapeutic strategies, a genetic consultation is considered key to the decision making process.(AU)

INTRODUÇÃO: Os genes de suscetibilidade ao câncer de mama tipo 1/2 (BRCA 1/2) podem sofrer mutações deletérias que levam a um aumento significativo do risco de câncer comparado com a população geral (câncer de mama 50-85% versus 11%, câncer de ovário maior a 20% versus 1,5%). Na população geral a frequência das mutações prejudiciais é menor que 1%, mas é maior a 8% naquelas mulheres com alto risco de acordo a critérios pré-definidos. Distintas estratégias terapêuticas se sugerem para a redução do risco associado a estas mutações: quimio-prevenção, rastreio intensivo e cirurgia. Postula-se a mastectomia bilateral (MBRR) e a salpingo-ooforectomia (SORR), ambas conhecidas como cirurgias redutoras de risco, como opção terapêutica nestas pacientes. TECNOLOGIA: Para a cirurgia de redução de risco a mastectomia pode ser simples (total) ou subcutânea, enquanto a salpingo-ooforectomia requer a extração das trompas de Falópio, bem como ambos os ovários. OBJETIVO: Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso de cirurgia para redução de risco em portadores de mutações BRCA1/2. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos DARE, NHS EED, em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas, ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias sanitárias e econômicas, guias de práticas clínica e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde. RESULTADOS: Selecionaram-se duas revisões sistemáticas, quatro estudos de cohorte prospectivos, cinco guias de prática clinica, um documento de avaliação de tecnologia em saúde, duas avaliações econômicas e oito políticas de cobertura. Mortalidade: A cohorte PROSE (n=2482 mulheres portadoras de mutações) associou a realização da SORR com uma diminuição do risco de morte por todas as causas (3,1% versus 9,8%; HR=0,40; IC95% 0,26 a 0,61) depois de uma mediana de seguimento de 3,7 anos. Também houve menor mortalidade por câncer de mama (2,1% versus 5,7%;HR=0,44; IC95% 0,26 a 0,76) e ovário (0,04% versus 2,5%; HR=0,21; IC95% 0,06 a 0,80). Incidência Câncer de Mama: O estudo PROSE evidenciou a associação da MBRR com um menor risco de câncer de mama (n=1619), ao não detectar-se nenhum evento durante os três anos de seguimento nas mulheres que se submeteram a MBRR (0/247), frente a 7,14% (98/1372) no grupo que optou por rastreio intensivo. Neste mesmo estudo a SORR também se associou a diminuição de risco de câncer de mama primário (HR=0,54, IC95% 0,37 a 0,69). Numa meta-análise (n=5703) publicada previamente, a SORR também se associou com uma redução significativa no risco de câncer de mama (HR=0,49; IC95% 0,37 a 0,65). O estudo EMBRACE (cohorte de 1639 mulheres portadoras de mutações) confirmou esses resultados, mas somente quando a SORR foi realizada antes dos 45 anos (HR=0,39; IC95% 0,17 a 0,87; p=0,02). Outros estudos de cohorte prospectivos mostraram resultados similares sobre a MBRR. Incidência Câncer de Ovário: Uma meta-análise de três estudos (n=2840) reportou uma redução significativa do risco de câncer de ovário ou trompa de Falópio naquelas pacientes submetidas a SORR (HR=0,21; IC95% 0,12 a 0,39). O estudo PROSE reportou resultados similares (HR=0,28; IC95% 0,12 a 0,69). Guias de Prática Clínica: A Rede Nacional de Câncer dos Estados Unidos e a Sociedade Europeia de Oncologia recomendam a SORR naquelas mulheres portadoras de uma mutação deletéria nos genes BRCA1/2, idealmente entre os 35 e 40 anos ou ao término da procriação. Recomenda-se a MBRR como uma opção terapêutica que deve ser discutida caso a caso. O Grupo de Trabalho de Serviços Preventivos dos estados Unidos conclui que há provas razoáveis de que a cirurgia profilática diminui a incidência de câncer de mama e de ovário nestas mulheres e que as complicações associadas são de magnitudes escassas comparadas aos benefícios esperados. No Canadá o Grupo Nacional de Trabalho sobre Câncer Hereditário considera que tanto a MBRR como a SORR devem ser discutidas com todas as mulheres com mutações conhecidas dos genes BRCA1/2. Políticas de Cobertura: Existe concordância entre as seguradoras dos Estados Unidos consultadas em brindar cobertura a MBRR e a SORR em mulheres portadoras de mutações nos genes BRCA1/2. CONCLUSÕES: A qualidade da evidencia encontrada é baixa. A MBRR e a SORR como estratégias redutoras de risco mostraram uma diminuição na incidência de câncer em mulheres portadoras de mutações deletérias, ainda que somente no caso da SORR este benefício esteve associado a uma menor mortalidade. Se bem a evidência ainda é escassa e de baixa qualidade, existe consenso em nível internacional em recomendar a SORR, sobretudo em mulheres menores de 40 anos, e em considerar e discutir de maneira detalhada os riscos e benefícios da MBRR. Devido que o risco individual pode ser muito diferente entre pessoas portadoras, assim como também o benefício esperado pelas distintas estratégias terapêuticas, a consulta de assessoramento genético se considera essencial no processo para a tomada de decisões.(AU)